Aniston đã hẹn hò với bạn diễn Charlie Schlatter trong bộ phim truyền hình Ferris Bueller năm 1990.[55] Cô bắt đầu quan hệ với Daniel MacDonald năm 1991, kéo dài tới năm 1994 ngay trước khi cô nhận được vai trong phim Friends.[55]. Cô có thời gian ngắn hẹn hò với nhạc sĩ Adam Duritz vào năm 1995.[55] Từ năm 1995 đến năm 1998, cô có mối tình lãng mạn với diễn viên Tate Donovan[55] và cặp đôi được cho là đã đính hôn.

Năm 1998, cô bắt đầu hẹn hò với tài tử Brad Pitt và lấy anh ngày 29 tháng 7 năm 2000, cả hai tổ chức một đám cưới xa xỉ tại Malibu.[56] Trong vài năm, cuộc hôn nhân của họ được coi là lâu dài và khá hiếm tại Hollywood.[18] Tuy nhiên, hai người đã thông báo chia tay vào ngày 6 tháng 1 năm 2005.[55] Pitt bắt đầu hẹn hò với nữ diễn viên Angelina Jolie, dù Pitt đã bác bỏ việc lừa dối Aniston. Pitt và Aniston đã cùng xuất hiện công khai sau khi thông báo chia tay, thậm chí tại một bữa tiệc đêm mừng sinh nhật của Aniston, và các bạn bè của hai người đã nói rằng họ đang hoà giải.[57] Tuy nhiên, Aniston đã đâm đơn ly dị ngày 25 tháng 3 năm 2005.[58] Vụ ly dị được xử xong ngày 2 tháng 10 năm 2005.[59]

Aniston tiết lộ rằng cuộc ly hôn của cô khiến cô gần gũi hơn với mẹ mình, Nancy, cô đã có thái độ ghẻ lạnh bà trong gần một thập kỷ. Ban đầu họ trở nên xa lánh nhau khi Nancy nói về con gái trên một show truyền hình và sau này viết một cuốn sách có tựa đề, From Mother and Daughter to Friends: A Memoir (1999).[60][61] Aniston cũng nói rằng cô bị sốc mạnh sau cái chết của bác sĩ trị liệu lâu năm của mình, người giúp cô cảm thấy cuộc chia tay với Pitt trở nên dễ chịu hơn.[43][62]

Sau cuộc ly dị, Aniston bắt đầu quan hệ với diễn viên Vince Vaughn, bạn diễn của cô trong phim The Break Up.[55] Những rắc rối trong mối quan hệ được thông báo vào tháng 9 năm 2006, sau đó là một lời xác nhận chia tay vào tháng 12 năm ấy.[55] Cô có hẹn hò với người mẫu nam Paul Sculfor trong vài tháng năm 2007.[55] Tháng 2 năm 2008, cô bắt đầu hẹn hò với ca sĩ John Mayer.[55] Hai người chia tay vào tháng 8, nhưng nối lại quan hệ vào tháng 10 trước khi chia tay lần nữa vào tháng 3 năm 2009.[55] Cô là mẹ đỡ đầu của Coco Riley Arquette, con gái của những người bạn thân của cô, diễn viên Courteney Cox Arquette và David Arquette. Aniston cũng có quan hệ thân thiết với cựu bạn diễn trong phim Friends, Matthew Perry.

Năm 2015, cô kết hôn với nam diễn viên Justin Theroux.